“諸葛探案”欄目帶您撥開疾病迷霧，追尋醫(yī)學真相！諸葛亮是襄陽厚重歷史文化中最亮眼的角色。在襄陽市中心醫(yī)院，也有這么一群醫(yī)學界“諸葛亮”，面對疑難病例，任何蛛絲馬跡都逃不過他們的法眼，他們在運籌帷幄中為患者量身定制最佳治療方案。讓我們共同見證“諸葛亮們”是如何創(chuàng)造了一個個生命奇跡的吧！
馬女士是一名腫瘤患者，2018年確診晚期肺癌后，在襄陽市中心醫(yī)院胸部腫瘤三病區(qū)接受了規(guī)范、系統(tǒng)的治療，病程已經(jīng)持續(xù)4年有余。一直以來生活質量很高的她，近期卻被一個煩惱始終困擾著，那就是她突然“發(fā)?！绷耍《亲幽涿畹脑絹碓酱?、腿也越來越粗。心懷警惕的馬女士自覺近期也沒有暴飲暴食，不應該是變胖了，想著會不會是和自己的腫瘤疾病有關？于是她來到了這些年一直陪伴著她的襄陽市中心醫(yī)院胸部腫瘤三病區(qū)尋找答案。
不遺余力補蛋白 奈何卻像無底洞
馬女士入住胸部腫瘤三病區(qū)后，接受了細致的檢查。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她所謂的“肚子變大、腿變粗”，其實是水腫。果不其然，血檢提示她的白蛋白只有19g/L（正常值約為40～55g/L，已經(jīng)低于正常值下限的一半），CT也提示腹盆腔廣泛的皮下水腫，部分小腸管壁增厚。詳細詢問病史得知，馬女士在3個月前因重度惡心、食量減少就診于消化內科，同樣也是由于白蛋白低，她接受了胃鏡檢查，結果提示慢性萎縮性胃炎。補充白蛋白后以及對癥處理后，馬女士癥狀好轉出院。因此，胸部腫瘤三科在排除了馬女士腫瘤、腎臟、肝硬化等常見病因后，繼續(xù)予以輸注白蛋白、利尿以及營養(yǎng)支持等治療。本以為輸白蛋白后，癥狀會減輕、白蛋白會恢復，但是，結果卻并沒有好轉。經(jīng)過大量補充蛋白后，患者還是有明顯水腫、持續(xù)的低蛋白血癥。這就奇怪了，為何這次馬女士的白蛋白像個無底洞一樣，怎么都補不上來了呢？
結合病史齊分析，罕見病因不能棄
為了快速找到病因，解除患者痛苦，襄陽市中心醫(yī)院胸部腫瘤三病區(qū)副主任孫志華迅速組織團隊進行了病例討論，科內醫(yī)師們積極表達了自己的想法，做出了以下判斷：首先就是白蛋白合成不足，這類病因如肝硬化、重癥肝炎等已通過相關檢查排除；其次就是白蛋白丟失，如腎病綜合征、潰瘍性結腸炎、嚴重燒傷和急性大失血等，這類病因有待進一步排除；然后是白蛋白消耗增加，如外科手術和創(chuàng)傷、嚴重結核、甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤等，馬女士雖然患有腫瘤，但是腫瘤病況基本穩(wěn)定，一般不會如此影響白蛋白含量，而且馬女士目前食欲尚可，且每日白蛋白補充足量。在排除了常見的低蛋白血癥病因后，各種判斷紛紛指向了一個結果，那就是白蛋白丟失過多?；颊叨啻螜z測提示尿蛋白為陰性，所以最終考慮白蛋白從消化道丟失可能性最大。馬女士進一步完善了腸鏡檢查，結果提示大腸未見器質性病變。那么，問題究竟出在哪里？孫志華帶領整個團隊繼續(xù)對患者腫瘤診治病史進行剖析，了解到2019年馬女士在接受治療1年后出現(xiàn)過一次病情進展，意味著當時的治療已經(jīng)耐藥了，于是予以更換了免疫治療藥物：帕博利珠單抗聯(lián)合化療繼續(xù)抗腫瘤治療，后來根據(jù)患者病情的變化，陸續(xù)也聯(lián)合過其他藥物治療，但是帕博利珠單抗，這個免疫藥物卻持續(xù)使用了2年余。帕博利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可結合并阻斷位于淋巴細胞上的PD-1。這種受體是一種免疫檢查點，能防止免疫系統(tǒng)攻擊人體自身組織。許多癌癥會產(chǎn)生與PD-1結合的蛋白質，從而產(chǎn)生免疫逃避作用。抑制淋巴細胞上的PD-1可防止這種情況，從而使免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞，然而同樣的機制也使得正常細胞也會受到免疫系統(tǒng)攻擊，故該類藥物具有導致自體免疫系統(tǒng)疾病的副作用。腫瘤治療經(jīng)驗豐富的孫志華指出，鑒于該患者接受免疫治療已超過2年，且排除了其他常見的蛋白丟失性原因，目前診斷高度懷疑免疫相關性的蛋白丟失性胃腸?。↖mmune-related protein-losing enteropathy）。
秒藥解開千里霧，名醫(yī)點破一天云
免疫相關性蛋白丟失性胃腸病，相對于免疫性皮膚病、免疫性肺炎以及心肌炎等副反應來說，的確是非常罕見的不良反應，目前全世界僅韓國首爾大學醫(yī)院報道過1例[1]。孫志華主任團隊參考了許多相關文獻以及結合其他免疫相關副反應的治療經(jīng)驗，與患者溝通以后，予以大劑量激素治療。最終功夫不負有心人，馬女士接受治療后，白蛋白含量迅速回升，水腫癥狀也迅速消退，看著自己的肚子、大腿都恢復正常，馬女士露出了久違的笑容。
專家說
孫志華介紹，從2006 年首次抗PD-1單抗的臨床試驗開展，到2014年美國食品藥品監(jiān)督局批準第一批抗PD-1單抗(帕博利珠單抗、納武利尤單抗）進行臨床治療，腫瘤的治療正式從化療、靶向治療進入了免疫治療時代。從2018 年第一個PD-1單抗（納武利尤單抗）在國內獲批上市，至2022年，已經(jīng)有十余種PD-1或PD-L1 單抗獲得國家批準，適應證涵蓋了多個瘤種，包括肺癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、胃癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型結直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗癌、胸膜間皮瘤等。免疫治療讓許多腫瘤患者受益。但是和其他抗癌藥一樣，PD-1/PD-L1免疫治療藥也有各種副作用和不良反應。隨著PD-1/PD-L1免疫治療藥在臨床應用的時間越來越長，這類抗癌藥的副作用和不良反應也越來越明確。理論上來講，只要身體中存在免疫細胞的地方，都可以出現(xiàn)免疫治療副反應，如果在接受免疫治療的過程中出現(xiàn)相關反應而未及時發(fā)現(xiàn)，并且繼續(xù)免疫治療，極有可能將免疫損傷無限放大從而引起致命的副反應?？傊庖咧委熛嚓P副反應種類繁多，表現(xiàn)多樣，覆蓋廣泛。早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低嚴重后果的重要舉措。
參考文獻
1.Seo YoungL,Min HwanK,Mi Jang,et al.A man with recurrent hypovolemic shock on anti-programmed cell death protein 1 treatment:Immune-related protein-losing enteropathy.European Journal of Cancer,104(2018)104-107
專家簡介
孫志華，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士研究生導師，腫瘤科副主任，襄陽市高層次衛(wèi)生人才，全面負責胸部腫瘤三病區(qū)的醫(yī)療行政工作。擔任湖北省臨床腫瘤學會腦轉移專委會副主任委員、湖北省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療委員會常委、湖北省抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委、湖北省臨床腫瘤學會肉瘤專委會常委、湖北省臨床腫瘤學會腫瘤微環(huán)境專委會常委、湖北省醫(yī)學生物免疫學會青委會常委、湖北省醫(yī)療器械與藥物平價學會委員。從事腫瘤臨床教研工作30年，對腫瘤科常見病、多發(fā)病及疑難病特別是胸部惡性腫瘤、泌尿系腫瘤和軟組織腫瘤的診治有豐富的臨床經(jīng)驗。曾在中國科學院腫瘤醫(yī)院進修和哈佛醫(yī)學院研修，在新加坡接受醫(yī)院精細化管理培訓。專業(yè)方向為胸部腫瘤如肺癌、食管癌、胸腺惡性腫瘤放化療，擅長實體腫瘤的放射治療：三維適形放射治療（3D-CRT）、適形調強放療（IMRT）、容積弧形旋轉調強放療（VMAT）及實體腫瘤的化療、抗血管生成治療、免疫治療和分子靶向治療，發(fā)表腫瘤學科研論文26篇，SCI收錄5篇。在肺癌的分子機制和免疫微環(huán)境方面有深入的研究，共承擔了中國臨床腫瘤學會和襄陽市科技局資助的科研項目3項，獲襄陽市科技進步一等獎、二等獎和三等獎各1項。
門診時間：每周一上午8:00-12:00（南院區(qū)）
